Timonil 300 retard tabletki o przedłużonym uwalnianiu | 300 mg | 50 tabl.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Timonil 150 retard, 150 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu
Timonil 300 retard, 300 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu
Timonil 600 retard, 600 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNEJ

Jedna tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera: 150 mg, 300 mg lub 600 mg karbamazepiny
(Carbamazepin um).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletki o przedłużonym uwalnianiu.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1. Wskazania do stosowania

- Padaczka - napady częściowe proste, napady częściowe złożone, napady uogólnione toniczno-kloniczne
(grand mai), mieszane postacie padaczki.

- Nerwoból nerwu trójdzielnego.

- Samoistny nerwoból nerwu językowo-gardłowego.

- Zapobieganie napadom drgawkowym w alkoholowym zespole abstynencyjnym u pacjentów
hospitalizowanych.

- Profilaktyka zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, szczególnie u pacjentów nie reagujących na terapię
związkami litu.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie karbamazepinąnależy rozpocząć od małej dawki, w zależności od rodzaju choroby, jej przebiegu,
indywidualnej dla każdego chorego - po czym powoli zwiększać dawkę, aż do osiągnięcia optymalnej dawki
terapeutycznej.

Dawka dobowa: 400 - 1200 mg/dobę.

Nie należy przekraczać całkowitej dawki dobowej 1600 mg/dobę, ponieważ ulegają wówczas nasileniu
działania niepożądane. Wskazane jest monitorowanie stężenia karbamazepiny w osoczu, szczególnie w
czasie leczenia kilkoma lekami. Empirycznie wyznaczone stężenie terapeutyczne leku w osoczu wynosi:
4-12 mcg/ml.

W niektóiych przypadkach dawka leku może znacząco odbiegać od zalecanych dawek początkowych i
podtrzymujących, np. z powodu przyspieszenia metabolizmu wskutek indukcji enzymów lub interakcji
leków.

Dawka dobowa dzielona jest zwykle na dwie dawki pojedyncze.

U niektórych chorych szczególnie skuteczne działanie lecznicze osiągnięto dzieląc dawkę dobową na 4 - 5
dawek pojedynczych. W przypadkach powyższych mają zastosowanie postacie o bezpośrednim uwalnianiu
karbamazepiny.

Leczenie przeciwdrgawkowe

Zaleca się stosowanie karbamazepiny jako pojedynczego leku w leczeniu padaczki (monoterapia). Terapia
powinna być prowadzona przez specjalistę neurologa. W przypadku zmiany innego leku

przeciwpadaczkowego na karbamazepinę należy stopniowo zmniejszać dawkę poprzedniego produktu. W
leczeniu dorosłych należy stopniowo zwiększać dobową dawkę początkową 300 mg do dawki
podtrzymującej 600 - 1200 mg.

Zaleca się następujący schemat dawkowania:

dawka podtrzymująca
mg/dobę

w 1 do 2 dawkach podzielonych

dawka początkowa
mg/dobę
w 1 dawce

600 do 1200

Dorośli

300

W leczeniu początkowym i podtrzymującym dzieci i młodzieży mają zastosowanie postacie
konwencjonalne, o bezpośrednim uwalnianiu karbamazepiny (tabletki lub zawiesina doustna). Nie zaleca się
stosowania tabletek o przedłużonym uwalnianiu ze względu na brak dostatecznych danych.

Nerwoból nerwu trójdzielnego, nerwoból nerwu językowo-gardłowego

Dawkę dobową należy zwiększać stopniowo od dawki początkowej 150 - 300 mg do ustąpienia bólu:
średnio 300 - 900 mg/dobę w 1-2 dawkach podzielonych, W części przypadków możliwe jest
kontynuowanie leczenia przez zastosowanie mniejszej dawki podtrzymującej 300-450 mg/dobę w 1 - 2
dawkach podzielonych. W leczeniu osób w podeszłym wieku i wrażliwych dawka początkowa wynosi
150 mg/dobę (rano lub wieczorem).

Zapobieganie napadom drgawkowym w alkoholowym zespole abstynencyjnym u pacjentów
hospital izowanych

Średnia dawka dobowa wynosi 600 mg podzielona na dwie dawki pojedyncze. W ciężkich przypadkach
można dawkę zwiększyć w pierwszych dniach leczenia do 1200 mg/dobę. W stanie majaczeniowym
(delirium tremens) nie zaleca się jednoczesnego podawania karbamazepiny i leków uspokajająco-nasennych.
Jakkolwiek - gdy wymaga tego sytuacja kliniczna - możliwe jest jednoczesne stosowanie karbamazepiny z
innymi lekami do opanowania objawów alkoholowego zespołu abstynencyjnego. Zaleca się monitorowanie
stężenia leku w osoczu. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych w ośrodkowym
układzie nerwowym i objawów wegetatywnych (patrz punkt 4.8), zalecana jest wnikliwa obserwacja
kliniczna pacjenta.

Profilaktyka zaburzeń afektywnych dwubiegunowych

Dawka początkowa: 300 mg/dobę (w 1 lub 2 dawkach podzielonych). W razie potrzeby można zwiększyć
dawkę do 300 - 450 mg dwa razy na dobę.

Mniejsze dawki zaleca się u pacjentów z chorobami układu krążenia, zaburzeniami czynności nerek lub
wątroby oraz u osób w podeszłym wieku.

Uwaga:

Przed podjęciem decyzji o rozpoczęciu leczenia pacjentów chińskiego (Chińczycy Han) oraz tajskiego
pochodzenia etnicznego należy zawsze, jeśli to tylko możliwe, przeprowadzić badanie przesiewowe na
obecność allelu HLA-B* 1502, ponieważ jest to silny czynnik predykcyjny występowania ciężkiej postaci
zespołu Stevensa-Johnsona po karbamazepinie (patrz punkt 4.4).

Sposób podawania i czas trwania terapii

Tabletki Timonil są podzielne. Należy je stosować w trakcie posiłków lub po posiłkach, popijać niewielką
ilością płynu lub przyjmować po uprzednim zalaniu tabletek wodą (tabletki utworzą zawiesinę w wodzie).
Opóźnione wchłanianie leku w przypadku tabletki o przedłużonym uwalnianiu zostaje utrzymane także po
przygotowaniu z tabletki zawiesiny wodnej.

W niektórych przypadkach podzielenie dawki dobowej na 4 - 5 dawek pojedynczych rozłożonych w ciągu
doby wiąże się z większą skutecznością leku. W powyższym schemacie dawkowania mają zastosowanie
postacie konwencjonalne, o bezpośrednim uwalnianiu karbamazepiny.

Czas trwania terapii jest uzależniony od wskazań oraz od reakcji organizmu pacjenta. W żadnym wypadku
nie wolno pacjentowi przerwać leczenia bez porozumienia się z lekarzem prowadzącym.
Terapia przeciwpadaczkowa jest zwykle długotrwała. Decyzję o rozpoczęciu leczenia, czasie trwania oraz o
odstawieniu powinien podejmować neurolog.

W momencie osiągnięcia kontroli napadów nie należy bez istotnej potrzeby zmieniać dawek produktu, ze
względu na mały wskaźnik terapeutyczny - nawet niewielkie wahania stężenia mogą prowadzić do nawrotu
napadów lub wystąpienia objawów niepożądanych.

Decyzję o zakończeniu leczenia można podjąć najwcześniej po dwu-, trzyletnim okresie bez napadów
padaczkowych. Lek należy odstawiać stopniowo redukując dawkę w ciągu 1 - 2 lat.
Leczenie nerwobólu trwa kilka tygodni. Należy stosować najmniejszą dawkę o działaniu przeciwbólowym.
Dawkę terapeutyczną należy stopniowo redukować, aby ustalić, czy nie doszło do samoistnej remisji. W
przypadku nawrotu bólu należy powrócić do początkowej dawki terapeutycznej.

Podawanie karbamazepiny w profilaktyce napadów w alkoholowym zespole abstynencyjnym u pacjentów
hospitalizowanych powinno być zakończone po 7 -10 dniach przez stopniowe zmniejszanie dawki.
Zapobieganie nawrotom zaburzeń afektywnych dwubiegunowych jest leczeniem długotrwałym.

4.3. Przeciwwskazania

- nadwrażliwość na karbamazepinę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą produktu

- nadwrażliwość na trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne

- zaburzenia czynności szpiku kostnego w wywiadzie

- zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego (blok przedsionkowo-komorowy)

- ostra porfiria przerywana w wywiadzie

- karbamazepiny nie należy stosować jednocześnie z inhibitorami MAO lub przed upływem co najmniej 14
dni od zakończenia terapii tą grupą leków

- padaczka typu absence - karbamazepina może wywołać napady nieświadomości lub je potęgować

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W następujących sytuacjach Timonil może być stosowany jedynie z zachowaniem szczególnej ostrożności
oraz po starannym wyważeniu korzyści i ryzyka terapii:

zaburzenia hematologiczne (choroby układu krwiotwórczego);
zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej (zaburzenia metabolizmu sodu);
ciężkie zaburzenia czynności serca, wątroby lub nerek (patrz punkty 4.2 i 4.8).

W przypadku wystąpienia gorączki, bólów gardła, alergicznych reakcji skórnych (wysypka z powiększeniem
węzłów chłonnych) i (lub) objawów grypopodobnych w przebiegu leczenia karbamazepiną, pacjent
powinien bezzwłocznie zgłosić się do lekarza i przeprowadzić badania morfologii krwi. W przypadku
ciężkich reakcji alergicznych, wybroczyn, zmniejszenia liczby czerwonych krwinek poniżej 4 mln/mm3,
obniżenia hematokrytu poniżej 32%, zmniejszenia stężenia hemoglobiny poniżej 11 g %, zmniejszenia
liczby leukocytów poniżej 2000/mm3, granulocytów poniżej 1000/mm3 lub płytek krwi poniżej 80000/mm3,
należy natychmiast odstawić lek.

Nasilająca się wysypka lub ciężkie reakcje skórne, np. zespół Stevensa-Johnsona, zespół Lyella (martwica
toksyczno-rozpływna naskórka) również wymagają natychmiastowego odstawienia leku.

Pacjentów, u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości na karbamazepinę, należy poinformować, że około
25 do 30% z nich może doświadczyć reakcji nadwrażliwości na okskarbazepinę.

Może dojść do nadwrażliwości krzyżowej pomiędzy karbamazepiną a fenytoiną.

Pacjent powinien natychmiast skonsultować się z lekarzem prowadzącym, jeśli pojawią się objawy zapalenia
wątroby, takie jak zmęczenie, utrata apetytu, nudności, zażółcenie skóry, powiększenie wątroby. Ze względu
na możliwość wystąpienia powyższych działań niepożądanych i reakcji nadwrażliwości należy regularnie -
zwłaszcza w długotrwałym leczeniu - kontrolować morfologię krwi oraz parametry czynnościowe wątroby i
nerek. Stężenie karbamazepiny i - w przypadku leczenia skojarzonego - innych leków
przeciwpadaczkowych powinno być stale monitorowane, i dawki korygowane stosownie do stanu
klinicznego pacjenta.

Przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną zaleca się badanie morfologii krwi i parametrów
czynnościowych wątroby. Wskazane jest regularne przeprowadzanie tych badań - w pierwszym miesiącu
leczenia, co tydzień, a następnie, co miesiąc. Po sześciomiesięcznym leczeniu wystarczające są 2 - 4
kontrole w ciągu roku.

U pacjentów chorych na jaskrę wskazane są regularne pomiary ciśnienia śródgałkowego.

Gdy zachodzi potrzeba zmiany karbamazepiny na inny lek przeciwpadaczkowy, karbamazepinę należy
odstawiać stopniowo i powoli wprowadzać inny lek.

Wskazane jest regularne kontrolowanie stężenia karbamazepiny w osoczu.

Wykazano, że u osób chińskiego (Chińczycy Han) oraz tajskiego pochodzenia etnicznego obecność allelu
HLA-B*1502 jest silnie powiązana z podwyższonym ryzykiem wystąpienia ciężkich postaci zmian
skórnych, znanych jako zespół Stevensa- Johnsona (SJS) pod wpływem przyjmowania karbamazepiny. Jeśli
tylko jest to możliwe, osoby te powinny zostać poddane badaniom przesiewowym na obecność tego allelu
przed pierwszym zastosowaniem karbamazepiny. Jeśli u osób tych test wypadnie dodatnio, nie należy
stosować karbamazepiny, chyba że nie ma żadnej innej opcji terapeutycznej. Pacjenci, u których wynik testu
na obecność HLA-B* 1502 jest ujemny, charakteryzują się niskim ryzykiem wystąpienia SJS, jednakże w
bardzo rzadkich przypadkach w tej grupie mogą również wystąpić reakcje skórne. Ze względu na brak
pełnych danych nie da się ostatecznie wyjaśnić, czy podwyższone ryzyko obejmuje wszystkie osoby
pochodzące z Azji Południowo-Wschodniej. Udowodniono, że obecność allelu HLA-B* 1502 nie wiąże się z
częstszym występowaniem SJS u osób pochodzenia kaukaskiego.

U pacjentów, u których stosowano leki przeciwpadaczkowe w poszczególnych wskazaniach, odnotowano
przypadki myśli i zachowań samobójczych. Meta-analiza randomizowanych, kontrolowanych placebo badań
leków przeciwpadaczkowych również wskazuje na niewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań
samobójczych. Nie jest znany mechanizm powstawania tego ryzyka, a dostępne dane nie wykluczają
możliwości, że zwiększone ryzyko występuje także podczas stosowania karbamazepiny.

W związku z tym należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują oznaki myśli i zachowań
samobójczych i w razie konieczności rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Pacjentów (oraz ich
opiekunów) należy poinformować, że w razie wystąpienia oznak myśli lub zachowań samobójczych należy
poradzić się lekarza.

4.5. Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Karbamazepiny nie należy stosować równocześnie z inhibitorami MAO, podawanie karbamazepiny można
rozpocząć po upływie co najmniej 2 tygodni od zakończenia stosowania leków z tej grupy.
Alkohol może nasilać działania niepożądane karbamazepiny, dotyczące ośrodkowego układu nerwowego.
Dlatego pacjent nie powinien spożywać alkoholu podczas leczenia karbamazepiną.

Wpływ karbamazepiny na stężenie innych leków w osoczu

Karbamazepina może zwiększać aktywność enzymów mikrosomalnych wątroby, a tym samym zmniejszać
stężenie innych leków w osoczu. Jednoczesne podawanie karbamazepiny i niżej wymienionych substancji
czynnych może wymagać zmiany ich dawkowania, stosownie do stanu klinicznego: klobazam, klonazepam,
etosuksymid, prymidon, lamotrygina, kwas walproinowy, alprazolam, kortykosteroidy (np. prednizolon,
deksametazon), cyklosporyna, digoksyna, doksycyklina, felodypina, haloperydol, imipramina, metadon,
teofilina, leki przeciwzakrzepowe jak warfaryna, fenprokumon, dikumarol oraz hormonalne środki
antykoncepcyjne. Wskutek osłabienia działania hormonów zawartych w doustnych środkach
antykoncepcyjnych może wystąpić krwawienie lub plamienie z układu rodnego. Zaleca się w związku z tym
inne niehormonalne środki zapobiegania ciąży.

Karbamazepina może powodować zarówno zmniejszenie jak i zwiększenie stężenia fenytoiny w osoczu,
wskutek czego może dojść - w wyjątkowych przypadkach - do wystąpienia stanów splątania lub nawet
śpiączki.

Zmniejszenie stężenia karbamazepiny w osoczu

Stężenie karbamazepiny może ulec zmniejszeniu pod wpływem następujących leków: fenobarbital,
fenytoina, prymidon, kwas walproinowy, teofilina oraz pod wpływem jednoczesnego stosowania ziołowego
preparatu będącego wyciągiem z ziela dziurawca. Z drugiej strony kwas walproinowy i prymidon mogą
zwiększać w osoczu stężenie czynnego farmakologicznie metabolitu 10,11-epoksykarbamazepiny. Ze
względu na interakcje, szczególnie w czasie stosowania kilku leków przeciwpadaczkowych, zaleca się
kontrolowanie stężeń leków w osoczu i modyfikowanie dawkowania karbamazepiny.

Zwiększenie stężenia karbamazepiny w osoczu

Następujące substancje czynne mogą zwiększać stężenie karbamazepiny w osoczu: antybiotyki makrolidowe
(erytromycyna, jozamycyna), izoniazyd, antagoniści wapnia (werapamil, diltiazem), acetazolamid,
dekstropropoksyfen/propoksyfen, wiloksazyna, danazol, nikotynamid (w dużych dawkach u dorosłych), leki
przeciwgrzybicze - pochodne triazolu (itrakonazol, flukonazol) lub pochodne imidazolu (ketokonazol) i
prawdopodobnie cymetydyna oraz dezypramina.

Inne interakcje

Równoczesne podawanie karbamazepiny i neuroleptyków lub metoklopramidu może powodować
występowanie niepożądanych objawów neurologicznych (patrz punkt 4.8).

Z drugiej strony karbamazepina może zmniejszać stężenie neuroleptyków i osłabiać ich skuteczność
terapeutyczną, co może wymagać zwiększenia dawki neuroleptyków.

Podkreślić należy, że równoczesne podawanie litu i karbamazepiny może spotęgować działanie
neurotoksyczne obu substancji czynnych. Gdy zachodzi konieczność ich jednoczesnego stosowania należy
kontrolować stężenia leków w osoczu. Należy zwracać uwagę na następujące objawy neurotoksyczności:
zaburzenia chodu i ruchów (ataksja), oczopląs poziomy, wzmożenie odruchów, drżenia włókienkowe
mięśni.

Pod wpływem karbamazepiny może ulec spotęgowaniu toksyczne działanie izoniazydu na wątrobę.
Jednoczesne podawanie karbamazepiny i niektórych leków moczopędnych (np. hydrochlorotiazyd,
furosemid) może doprowadzić do zmniejszenia stężenia sodu w surowicy krwi.

Karbamazepina może zaburzać działanie leków zwiotczających mięśnie (np. pankuronium) i skracać przez
to czas blokady połączeń nerwowo-mięśniowych. Pacjentów leczonych tymi lekami należy objąć wnikliwą
obserwacją i w razie potrzeby zwiększyć dawki stosowanych preparatów.
Podczas równoczesnego podawania izotretynoiny i karbamazepiny, należy kontrolować stężenie
karbamazepiny w osoczu.

Karbamazepina prawdopodobnie wzmaga metabolizm hormonów tarczycy i zwiększa zapotrzebowanie na
nie w niedoczynności tarczycy. U pacjentów otrzymujących leki substytucyjne, należy oznaczyć stężenia
hormonów na początku leczenia karbamazepiną i po jego zakończeniu. Dawkę hormonów tarczycy w razie
konieczności należy modyfikować.

Równoczesne przyjmowanie leków przeciwdepresyjnych typu inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny
(np. fluoksetyna) może doprowadzić do objawów toksyczności (zespół serotoninowy).

4.6. Stosowanie w okresie ciąży i karmienia piersią

Karbamazepina może być stosowana w okresie ciąży jedynie po rozważeniu korzyści i ryzyka związanego z
leczeniem karbamazepiną.

Nie można wykluczyć zagrożenia. Odpowiednich badań u ludzi nie przeprowadzono, badania na

zwierzętach wskazują na istnienie ryzyka. Mimo to potencjalne korzyści ze stosowania leku mogą w
określonych przypadkach uzasadniać jego zastosowanie.

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić konieczność planowania ciąży i szczególnej kontroli
przebiegu ewentualnej ciąży.

Kobietom w wieku rozrodczym karbamazepinę należy podawać w monoterapii, jeśli to tylko możliwe,
ponieważ ryzyko wystąpienia wad u płodu jest zwiększone w przypadku terapii skojarzonej,
W przypadku rozpoczynania terapii u osoby ciężarnej lub kontynuacji leczenia kobiety, która zaszła w ciążę
w trakcie leczenia karbamazepiną, dawkę należy ustalić na najniższym poziomie terapeutycznym
(równoznacznym z kontrolą napadów), zwłaszcza między 20 a 40 dniem ciąży. Przyczyną wad
rozwojowych są prawdopodobnie maksymalne stężenia leku w osoczu, więc dawkę dobową należy podzielić
na kilka małych dawek pojedynczych rozłożonych w ciągu doby, zwłaszcza w wyżej wspomnianym okresie
krytycznym. Wskazane jest monitorowanie stężenia leku w osoczu i utrzymanie go w dolnym zakresie
terapeutycznym (3-7 mcg/mł). Należy unikać w okresie ciąży terapii skojarzonej, ponieważ ryzyko
powstania wad rozwojowych zwiększa się w przypadku jednoczesnego przyjmowania kilku leków
przeciwpadaczkowych. Wady rozwojowe związane ze stosowaniem karbamazepiny to m.in. rozszczep
kręgosłupa.

Opracowano dane dotyczące stosowania leku w pierwszym trymestrze ciąży u ponad 500 kobiet.
Opisano wystąpienie wad wrodzonych u płodu - nie wiadomo dotąd, w jakim zakresie karbamazepina jest
odpowiedzialna za powstanie tych wad; nie można wykluczyć wpływu choroby lub czynników
genetycznych. Na podstawie różnych badań epidemiologicznych stwierdzono, że ryzyko wystąpienia
rozszczepu kręgosłupa wynosi 1%.

Ze względu na działanie karbamazepiny indukujące enzymy mikrosomalne wątroby korzystne jest
podawanie kwasu foliowego kobietom przed zajściem w ciążę i w okresie ciąży. Zalecane jest także
podawanie witaminy Ki ciężarnej w ostatnich tygodniach ciąży oraz noworodkowi.

Karbamazepina i jej aktywny metabolit przenikają do mleka matki, ale w małych ilościach. Jedynie po
stwierdzeniu zmniejszenia przyrostu masy ciała noworodka lub zwiększonej senności, należy zaniechać
karmienia piersią.

4.7. Wpływ leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych

Karbamazepina może ograniczać sprawność psychofizyczną i zdolność aktywnego uczestnictwa w ruchu
drogowym lub obsługi maszyn wskutek działań niepożądanych dotyczących ośrodkowego układu
nerwowego (zawroty głowy, senność, zmęczenie) na początku terapii, gdy stosuje się duże dawki i (lub)
podczas skojarzenia karbamazepiny z innymi lekami działającymi na ośrodkowy układ nerwowy, również w
przypadku równoczesnego spożycia alkoholu.

4.8. Działania niepożądane

Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania karbamazepiny nie występują u wszystkich
chorych. Występują częściej w przypadkach leczenia kilkoma lekami i pojawiają się zwykle w
początkowym okresie terapii.

Ośrodkowy układ nerwowy
Często mogą występować: senność, uspokojenie, zaburzenia koordynacji ruchowej (niezborność), bóle
głowy oraz - zwłaszcza u osób w podeszłym wieku stany splątania i pobudzenia.

Notowano pojedyncze przypadki zachowań agresywnych, stanów depresyjnych, trudności w logicznym
myśleniu, osłabienia napędu, omamów i szumów usznych. Karbamazepina może uaktywnić utajone
zaburzenia psychotyczne.

Rzadko występują ruchy mimowolne (np. grubofaliste trzepoczące drżenie rąk, tiki i oczopląs). Ponadto u
osób w podeszłym wieku oraz u pacjentów z uszkodzeniami mózgu mogą wystąpić: dyskinezy w obrębie
twarzy (mimowolne ruchy mięśni w okolicy ust, grymasy, zniekształcenie rysów twarzy), choreoatetoza. W
pojedynczych przypadkach obserwowane były zaburzenia mowy, czucia, osłabienie mięśni, zapalenie
nerwów obwodowych, niedowład kończyn dolnych oraz zaburzenia smaku.

Większość objawów niepożądanych ustępowała samoistnie po 8 -14 dniach lub po czasowym zmniejszeniu
dawki. Z tego też względu dawkę należy zwiększać stopniowo.

Układ pokarmowy

Czasami występuje brak apetytu, suchość błony śluzowej jamy ustnej, nudności i wymioty, rzadziej
biegunka lub zaparcie. W pojedynczych przypadkach obserwowano bóle brzucha, zapalenie błony śluzowej
jamy ustnej i gardła (zapalenie dziąseł, języka). Objawy te ustąpiły samoistnie po 8 - 14 dniach lub po
czasowym zmniejszeniu dawki. Można im zapobiec przez powolne zwiększanie dawki.
Niezbyt często obserwuje się zmiany wyników prób czynnościowych wątroby, rzadko rozwija się żółtaczka,
w pojedynczych przypadkach wystąpiło zapalenie wątroby (cholestatyczne, ziarniniakowate, miąższowe
mieszane). Donoszono o występowaniu zapalenia trzustki.

Układ krążenia

Bradykardia, zaburzenia rytmu serca i nasilenie choroby niedokrwiennej serca - występują bardzo rzadko,
zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku lub z chorobami serca w wywiadzie. Rzadko obserwowano blok
przedsionkowo-komorowy, w pojedynczych przypadkach z omdleniem, wzrost lub obniżenie ciśnienia
tętniczego. Po podaniu dużych dawek może wystąpić obniżenie ciśnienia tętniczego. Odnotowano
zaburzenia zatorowo-zakrzepowe (zakrzepowe zapalenie żył, zakrzep z zatorami oraz zakrzepicę).

Układ krwiotwórczy

Mogą wystąpić zmiany morfologii krwi, takie jak: leukocytoza, eozynofilia lub leukopenia,
trombocytopenia. W świetle piśmiennictwa najczęściej występuje niegroźna leukopenia, która jest
przejściowa w 10% przypadków oraz trwała, oporna w 2%. Są pojedyncze doniesienia o zagrażających
życiu zaburzeniach, takich jak: niedokrwistość aplastyczna, agranulocytoza, niedokrwistość hemolityczna
lub megaloblastyczna. Może wystąpić powiększenie węzłów chłonnych lub śledziony.
Leczenie karbamazepiną należy przerwać w przypadku leukopenii i (lub) wystąpienia wysypki alergicznej i
gorączki (patrz punkt 4.4).

Układ moczowo-płciowy
Mogą wystąpić zaburzenia czynności nerek, częściowo wskutek antydiuretycznego działania
karbamazepiny, takie jak białkomocz, krwiomocz, skąpomocz, z niewydolnością nerek włącznie oraz
zaburzenia oddawania moczu (bolesne, częste oddawanie moczu, zatrzymanie moczu). W pojedynczych
przypadkach występowała impotencja i zmniejszenie popędu płciowego.

Skóra i błony śluzowe, układ naczyniowy
Obserwowane były skórne reakcje uczuleniowe przebiegające z gorączką lub bez gorączki, takie jak
pokrzywka, świąd, uczulenie na światło słoneczne, w pojedynczych przypadkach: złuszczające zapalenie
skóry, erytrodermia, zespół Lyella, rumień wysiękowy wielopostaciowy i rumień guzowaty, zespół
Steyensa-Johnsona, liszaj rumieniowaty rozsiany, łysienie i pocenie się, zapalenie naczyń.

Narzad wzroku

Może wystąpić: zapalenie spojówek, przejściowe zaburzenia widzenia (zaburzenia akomodacji, podwójne
widzenie). Pacjentom z jaskrą należy regularnie mierzyć ciśnienie śródgałkowe. Opisano pojedyncze
przypadki zmętnienia soczewki oka.

Układ oddechowy

Opisano pojedyncze przypadki reakcji uczuleniowych przebiegających z gorączką, dusznością, zapaleniem
płuc lub włókmeniem płuc.

Układ mięśniowo-szkieletowy
Mogą wystąpić bóle stawów, mięśni oraz skurcz mięśni ustępujące po odstawieniu leku.

Przemiana materii, układ dokrewny. gospodarka wodno-elektrolitowa
Wskutek działania antydiuretycznego (zmniejszenie wydzielania moczu) karbamazepiny sporadycznie

obserwowano wystąpienie hiponatremii z wymiotami, bólami głowy, splątaniem. Znane są pojedyncze
przypadki obrzęków oraz zwiększenia masy ciała. Karbamazepina może zmniejszać stężenie wapnia w
surowicy krwi przez przyspieszenie metabolizmu 25-hydroksycholekalcyferolu. Prowadzi to w
pojedynczych przypadkach do osteomalacji (rozmiękania kości).
Może wystąpić ginekomastia oraz mlekotok.

Parametry czynnościowe tarczycy: T3, T4, TSH i FT4 mogą ulec zmianie, zwłaszcza podczas terapii
skojarzonej.

W dwóch przypadkach wystąpiła ostra porfiria przerywana.
Reakcje nadwrażliwości

Rzadko występują reakcje uczuleniowe typu późnego z gorączką, wysypką skórną, zapaleniem naczyń,
powiększeniem węzłów chłonnych, bólami stawów, leukopenią, eozynofilią, powiększeniem wątroby i
śledziony oraz zmienionymi parametrami czynnościowymi wątroby. Objawy te mogą występować w
różnych kombinacjach i dotyczyć także innych narządów (płuca, nerki, trzustka, mięsień sercowy).
Obserwowano bardzo rzadkie przypadki ciężkich uogólnionych reakcji alergicznych z aseptycznym
zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, miokloniami, eozynofilią.

4.9. Przedawkowanie

Należy rozważyć możliwość zatrucia kilkoma środkami, np. samobójczego zażycia kilku leków.

Zatrucie karbamazepiną występuje dopiero po zażyciu bardzo dużych dawek leku (4 - 20 g; stężenie leku w
surowicy wynosi zawsze powyżej 20 |J.g/ml).

Odnotowano zatrucia śmiertelne (po przypadkowym przyjęciu karbamazepiny lub w celach samobójczych).
Przypadkowe lub podjęte w celach samobójczych zażycie dawki powodowało, że stężenie karbamazepiny w
osoczu wynosiło 38 mcg/ml i nie doprowadziło do zgonu.

Obiawy zatrucia

Po przedawkowaniu karbamazepiny mogą nasilić się działania niepożądane: zawroty głowy, ataksja,
senność, osłupienie, nudności, wymioty, niepokój, splątanie, ruchy mimowolne, rozszerzenie źrenic,
oczopląs, nagłe zaczerwienienie twarzy, zatrzymanie moczu, sinica, opistotonus, osłabienie lub
wygórowanie odruchów. Dodatkowo mogą wystąpić: drżenia, pobudzenie, drgawki toniczno-kloniczne,
zaburzenia sercowo-naczyniowe (najczęściej spadek ciśnienia tętniczego, rzadko nadciśnienie tętnicze),
tachykardia, blok przedsionkowo-komorowy, utrata świadomości, zatrzymanie oddechu i nagłe zatrzymanie
krążenia.

Mogą wystąpić zaburzenia rytmu w zapisie EEG oraz zaburzenia rytmu serca i przewodzenia w EKG. W
pojedynczych przypadkach obserwowano: leukocytozę, leukopenię, neutropenię, glukozurię, acetonurię.

Postępowanie w zatruciach
Brak dotąd specyficznej odtrutki do leczenia ostrych zatruć karbamazepiną. Leczenie objawowe polega na
usunięciu trucizny przez wywołanie wymiotów i (lub) płukaniu żołądka i ograniczeniu wchłaniania przez
wczesne podanie np. węgla aktywowanego lub środków przeczyszczających. Wskazana jest wnikliwa
obserwacja i podtrzymywanie czynności życiowych (monitorowanie czynności serca, poziomu
karbamazepiny w osoczu, wyrównywanie zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej). W napadach drgawek
należy podać leki przeciwdrgawkowe. Nie zaleca się stosowania barbituranów ze względu na ryzyko
zaburzeń oddychania zwłaszcza u dzieci.

Wymuszona diureza, dializa pozaustrojowa i otrzewnowa są mało skuteczne, ze względu na duży stopień
wiązania karbamazepiny z białkami osocza.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przećiwpadaczkowe, Kod ATC: N 03 AF 01.

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Karbamazepina jest pochodną dibenzoazepiny. Substancja czynna wykazuje podobieństwa farmakologiczne
do fenytoiny. Mechanizm działania leku nie został w pełni wyjaśniony. Przypuszczalny mechanizm
działania może być zróżnicowany na dwa podstawowe mechanizmy działania leku:

a) Działanie karbamazepiny na neuronalne kanały sodowe w celu zmniejszenia utrzymujących
się, powtarzających się potencjałów czynnościowych o wysokiej częstotliwości.

Główny mechanizm działania karbamazepiny polega na zmianie zdolności neuronu do wywoływania
potencjałów czynnościowych o wysokiej częstotliwości poprzez zwiększenie inaktywacji kanałów
sodowych. Karbamazepina ogranicza utrzymujące się, powtarzające się potencjały czynnościowe o
wysokiej częstotliwości kanałów sodowo-zależnych poprzez inaktywację kanałów sodowych,
powodując czynnościowo- i potencjałozależny blok kanałów sodowych. Dlatego też karbamazepina
bardziej efektywnie działa na zdepolaryzowane neurony, gdyż większość kanałów jest inaktywnych.

b) Działanie karbamazepiny na przewodzenie synaptyczne

Podobnie jak fenytoina, karbamazepina hamuje przewodzenie synaptyczne poprzez działanie na
presynaptyczne kanały sodowe. Poprzez ich blok karbamazepina zmniejsza aktywność potencjało-
zależnych kanałów wapniowych.

W większych stężeniach karbamazepina modyfikuje metabolizm kwasu y-aminomasłowego i
przypuszczalnie również transmisję katecholaminową. Dlatego też lek ten ma właściwości
psychotropowe.

Działanie przeciwbólowe w nerwobólu nerwu trójdzielnego prawdopodobnie jest wynikiem hamowania
przewodzenia synaptycznego bodźców w jądrze rdzeniowym nerwu trójdzielnego.

5.2. Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie i stężenie w osoczu
Po podaniu doustnym, karbamazepina w zależności od postaci, ulega stosunkowo powolnemu i niemal
całkowitemu wchłonięciu.

Okres półtrwania wynosi przeciętnie 8,5 godziny i wykazuje bardzo duże zróżnicowanie osobnicze (1,7 -
12,0 godzin). Po przyjęciu jednorazowej dawki leku, maksymalne stężenie leku w osoczu zostaje osiągnięte,
w zależności od postaci leku, między 4 a 16 godziną (w bardzo rzadkich przypadkach po 35 godzinach) od
podania produktu u osób dorosłych, natomiast u dzieci po 4 - 6 godzinach.

Stężenia karbamazepiny w osoczu nie są zależne liniowo od dawki i w górnym zakresie dawek, krzywa
stężenia leku we krwi wykazuje spłaszczony przebieg. Maksymalne stężenie w osoczu zostaje osiągnięte
szybciej po podaniu zawiesiny niż po przyjęciu tabletek lub tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Stężenia
karbamazepiny w osoczu po podaniu tabletek o przedłużonym uwalnianiu są mniejsze niż w przypadku
tabletek.

Stan stacjonarny osiągnięty zostaje po 2 - 8 dniach. Brak ścisłej korelacji pomiędzy dawką karbamazepiny i
stężeniem w osoczu w stanie stacjonarnym.

W stanie stacjonarnym wahania stężeń karbamazepiny i jej metabolitu 10,11-epoksykarbamazepiny w
osoczu, gdy przerwy w podawaniu leku wynoszą 8-12 godzin, są małe.

W badaniach dotyczących terapeutycznych i toksycznych stężeń karbamazepiny ustalono, że opanowanie
napadów można uzyskać, gdy stężenie leku w osoczu wynosi 4-12 mcg/ml. Gdy stężenie leku wynosiło
powyżej 20 jig/ml następowało nasilenie choroby. Uśmierzenie bólu w nerwobólach nerwu trójdzielnego
osiągano, gdy stężenia wynosiły 5-18 mcg/ml.

Stężenie progowe, które powoduje wystąpienie działań niepożądanych, wynosi około 8-9 mcg/ml.

Dystrybucja i wiązanie z białkami
Objętość dystrybucji u człowieka wynosi 0,8 - 1,9 l/kg.

Karbamazepina jest wiązana przez białka osocza w 70 - 80%. Udział karbamazepiny niezwiązanej jest stały
do stężenia 50 mcg/ml. Farmakologicznie czynny metabolit 10,11-epoksyd karbamazepiny jest związany z
białkami osocza w 48 - 53%.

Podczas stosowania karbamazepiny z innymi lekami należy brać pod uwagę interakcje (patrz punkt 4.5).

Stężenie karbamazepiny w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosi około 33% stężenia w osoczu. Stężenie
karbamazepiny w ślinie odpowiada stężeniu wolnej substancji macierzystej i pozostaje w dobrej korelacji ze
stężeniem w osoczu (około 20-30%). Wartość stężenia karbamazepiny w ślinie po przemnożeniu przez 4
może służyć do szacunkowego określania stężenia karbamazepiny w osoczu.

Karbamazepina przenika barierę łożyskową, przenika do mleka matki (stężenie w mleku stanowi około 58%
stężenia w osoczu). U niemowlęcia karmionego piersią stężenie w osoczu krwi może odpowiadać stężeniu
leku w mleku matki.

Metabolizm

Karbamazepina podlega w wątrobie procesom: utleniania, dezaminacji, hydroksylacji oraz sprzęganiu z
kwasem glukuronowym.

W moczu człowieka zidentyfikowano dotąd 7 metabolitów karbamazepiny.
Największy udział ilościowy ma nieczynna farmakologicznie trans-10,1 l-dihydroksy-10,11-
dihydrokarbamazepina, podczas gdy 0,1 do 2% stanowi 10,11-epoksyd karbamazepiny, który wykazuje
działanie przeciwdrgawkowe.

Okres półtrwania. wydalanie
Okres półtrwania karbamazepiny podanej w dawce jednorazowej wynosi około 36 godzin (18 - 65 godzin).
W leczeniu długotrwałym okres półtrwania krótszy jest o około 50% (10-20 godzin) wskutek indukcji
enzymatycznej. Okresy półtrwania w przypadku jednoczesnego stosowania karbamazepiny z innym lekiem
przeciwpadaczkowym są krótsze niż w monoterapii (odpowiednio 6-10 godzin oraz 11-13 godzin), u
dzieci są krótsze niż u dorosłych, u noworodków dłuższe niż u niemowląt.

Klirens osoczowy wynosi u osób zdrowych około 19,8 ± 2,7 ml/godz./kg, u pacjentów poddanych
monoterapii 54,6 + 6,7 ml/godz./kg, a u pacjentów poddanych leczeniu skojarzonemu 113,3 ±
33,4 ml/godz./kg.

Po jednorazowym podaniu doustnym, około 72% dawki zostaje wydalone w postaci metabolitów przez
nerki. Pozostałe 28% zostaje wydalone z kałem, w tym mała część w postaci niezmienionej. Jedynie 2-3%
podanej dawki wydalane jest z moczem jako niezmieniona karbamazepina.

Dostępność biologiczna

Biodostępność w przypadku tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest mniejsza niż biodostępność innych
postaci (biodostępność całkowita karbamazepiny podanej w preparatach doustnych wynosi 58 - 85%).
W 1995 roku przeprowadzono badanie biodostępności obejmującel2 zdrowych ochotników, mężczyzn w
wieku 23-31 lat (średnia wieku 27 lat). Po podaniu pojedynczej dawki: 1 tabletka Timonil 600 retard lub
1 '/2 tabletki produktu referencyjnego uzyskano następujące wyniki:

Timonil 600 retard produkt referencyjny

Maksymalne stężenie w osoczu

(Cmax)ng/ml 3,4 ± 0,6 3,1 ± 0,5

Czas maksymalnego stężenia w osoczu

(tmax) h

27,7 ± 7,9
259 ±73,5

27,3 ± 8,6
240 ± 60,3

Pole pod krzywą zależności
stężenia od czasu (AUC)

5.3. Przed kliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność przewlekła

Po podaniu szczurom karbamazepiny w dawce 50, 100 i 200 mg/kg masy ciała na dobę, doustnie przez okres
24 tygodni nie stwierdzono żadnych zmian degeneracyjnych narządów. Po podaniu psom doustnie dawki
100 mg/kg masy ciała na dobę przez 52 tygodnie nie stwierdzono żadnych oznak działania toksycznego.

Potencjalne działanie mutagenne i kancerogenne
W próbach in vitro i w badaniach na zwierzętach nie uzyskano żadnych danych, wskazujących na
mutagenne działanie karbamazepiny.

W czasie dwuletniego podawania szczurom karbamazepiny zwiększeniu uległa częstość występowania raka
pierwotnego wątroby (hepatoma) przy końcu fizjologicznego okresu życia. Brak dowodów na to, że
obserwacje te mogą mieć znaczenie w przypadku terapeutycznego zastosowania karbamazepiny u
człowieka.

Wpływ na płodność

Analiza wszystkich wyników badań teratologicznych począwszy od 1963 roku nie wskazuje na działanie
teratogenne karbamazepiny u zwierząt laboratoryjnych. Nowsze badania potwierdziły, że karbamazepina w
przeciwieństwie do innych leków przeciwpadaczkowych, nie wykazuje żadnych właściwości teratogennych
u myszy, gatunku szczególnie wrażliwego na działanie karbamazepiny. Dopiero po zastosowaniu dawek
toksycznych zarówno dla ciężarnych samic jak i płodów, stwierdzono małą częstość występowania
uszkodzeń płodu (np. rozszczep podniebienia). Stwierdzono, że u szczurów karbamazepina (także w dużych
dawkach) nie wpływa na płodność, implantację oraz zdolność do życia zarodków, płodów i noworodków
szczurzych.

6. SZCZEGÓŁOWE DANE FARMACEUTYCZNE
6.l.Wykaz substancji pomocniczych

Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1), amoniowego metakrylanu kopolimer (typ B),
celuloza mikrokrystaliczna, karboksymetyloskrobia sodowa (typ A), talk, krzemionka koloidalna bezwodna,
magnezu stearynian, woda oczyszczona.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.

6.3 Okres trwałości

5 lat

6.4. Specjalne środki ostrożności dotyczące przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C w suchym miejscu.

6.5. Rodzaj i zawartość opakowania

50 tabletek lub 100 tabletek pakowanych w blistry A1/PVC (po 10 tabletek w blistrze).
6.6. Instrukcja dotycząca użytkowania leku
Brak specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTU

Desitin Arzneimittel GmbH

Weg beim Jager 214, D-22335 Hamburg, Niemcy

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSCZENIE DO OBROTU

Timonil 150 retard: Pozwolenie nr: 7510
Timonil 300 retard: Pozwolenie nr: 7512
Timonil 600 retard: Pozwolenie nr: 7513

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/DATA
PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

03.02.1998 / 02.04.2003 / 04.11.2008

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI
PRODUKTU LECZNICZEGO

12